Uvod
U farmaceutskom smislu, čista soba odnosi se na prostoriju koja zadovoljava aseptične specifikacije GMP-a. Zbog strogih zahtjeva nadogradnje proizvodne tehnologije na proizvodno okruženje, laboratorijska čista soba poznata je i kao "čuvar vrhunske proizvodnje".
1. Što je čista soba
Čista soba, poznata i kao soba bez prašine, obično se koristi kao dio profesionalne industrijske proizvodnje ili znanstvenih istraživanja, uključujući proizvodnju lijekova, integriranih krugova, CRT, LCD, OLED i mikro LED zaslona itd.
Čista soba je dizajnirana za održavanje izuzetno niskih razina čestica, poput prašine, organizama u zraku ili isparavajućih čestica. Točnije, čista soba ima kontroliranu razinu kontaminacije, koja je određena brojem čestica po kubnom metru pri određenoj veličini čestica.
Čista soba može se odnositi i na bilo koji prostor u kojem su postavljene mjere za smanjenje kontaminacije česticama i kontrolu drugih parametara okoliša poput temperature, vlažnosti i tlaka. U farmaceutskom smislu, čista soba je prostorija koja zadovoljava zahtjeve GMP specifikacija definiranih u GMP aseptičnim specifikacijama. To je kombinacija inženjerskog dizajna, proizvodnje, završne obrade i operativne kontrole (strategije kontrole) potrebne za pretvaranje obične prostorije u čistu sobu. Čiste sobe se koriste u mnogim industrijama, gdje god male čestice mogu imati štetan utjecaj na proizvodni proces.
Čiste sobe variraju po veličini i složenosti te se široko koriste u industrijama kao što su proizvodnja poluvodiča, farmaceutska industrija, biotehnologija, medicinski uređaji i znanosti o životu, kao i u kritičnim procesima proizvodnje uobičajenim u zrakoplovstvu, optici, vojsci i Ministarstvu energetike.
2. Razvoj čistih soba
Modernu čistu sobu izumio je američki fizičar Willis Whitfield. Whitfield, kao zaposlenik Sandia National Laboratoriesa, osmislio je originalni dizajn čiste sobe 1966. godine. Prije Whitfieldovog izuma, rane čiste sobe često su se suočavale s problemima s česticama i nepredvidivim protokom zraka.
Whitfield je projektirao čistu sobu s konstantnim i strogo filtriranim protokom zraka kako bi prostor ostao čist. Većinu pogona za proizvodnju integriranih krugova u Silicijskoj dolini izgradile su tri tvrtke: MicroAire, PureAire i Key Plastics. Proizvodili su laminarne jedinice, kutije za rukavice, čiste sobe i zračne tuševe, kao i kemijske spremnike i radne stolove za "mokri proces" izrade integriranih krugova. Tri tvrtke bile su i pioniri u korištenju teflona za zračne pištolje, kemijske pumpe, čistače, vodene pištolje i drugu opremu potrebnu za proizvodnju integriranih krugova. William (Bill) C. McElroy Jr. radio je kao voditelj inženjeringa, nadzornik sobe za crtanje, QA/QC i dizajner za tri tvrtke, a njegovi su dizajni dodali 45 originalnih patenata tehnologiji tog vremena.
3. Principi strujanja zraka u čistim prostorijama
Čiste sobe kontroliraju čestice u zraku korištenjem HEPA ili ULPA filtera, koristeći laminarni (jednosmjerni tok) ili turbulentni (turbulentni, nejednosmjerni tok) princip strujanja zraka.
Laminarni ili jednosmjerni sustavi protoka zraka usmjeravaju filtrirani zrak u konstantnom toku prema dolje ili vodoravno do filtera smještenih na zidu blizu poda čiste sobe ili recirkuliraju kroz podignute perforirane podne ploče.
Laminarni sustavi protoka zraka obično se koriste na preko 80% stropa čistih soba kako bi se održao konstantan zrak. Nehrđajući čelik ili drugi materijali koji se ne rasipaju koriste se za izradu laminarnih filtera i napa za protok zraka kako bi se spriječio ulazak viška čestica u zrak. Turbulentni ili nejednosmjerni protok zraka koristi laminarne nape za protok zraka i filtere nespecifične brzine kako bi zrak u čistoj sobi bio u stalnom kretanju, iako ne u istom smjeru.
Grubi zrak pokušava uhvatiti čestice koje se mogu nalaziti u zraku i usmjeriti ih prema podu, gdje ulaze u filter i napuštaju okruženje čiste sobe. Neka mjesta će također dodati vektorske čiste sobe: zrak se dovodi u gornjim kutovima prostorije, koriste se hepa filteri u obliku ventilatora, a mogu se koristiti i obični hepa filteri s ventilacijskim otvorima za dovod zraka. Otvori za povratni zrak postavljeni su u donjem dijelu druge strane. Omjer visine i duljine prostorije općenito je između 0,5 i 1. Ova vrsta čiste sobe također može postići čistoću klase 5 (klasa 100).
Čiste sobe zahtijevaju puno zraka i obično imaju kontroliranu temperaturu i vlažnost. Kako bi se smanjili troškovi promjene temperature ili vlažnosti okoline, oko 80% zraka se recirkulira (ako to karakteristike proizvoda dopuštaju), a recirkulirani zrak se prvo filtrira kako bi se uklonile čestice onečišćenja uz održavanje odgovarajuće temperature i vlažnosti prije prolaska kroz čistu sobu.
Čestice u zraku (onečišćujuće tvari) ili lebde okolo. Većina čestica u zraku se polako taloži, a brzina taloženja ovisi o njihovoj veličini. Dobro osmišljen sustav za obradu zraka trebao bi dostavljati svježi i recirkulirani filtrirani čisti zrak u čistu prostoriju zajedno i odnositi čestice iz čiste prostorije zajedno. Ovisno o radu, zrak iz prostorije obično se recirkulira kroz sustav za obradu zraka, gdje filteri uklanjaju čestice.
Ako proces, sirovine ili proizvodi sadrže puno vlage, štetnih para ili plinova, taj se zrak ne može recirkulirati natrag u prostoriju. Taj se zrak obično ispušta u atmosferu, a zatim se 100% svježi zrak usisava u sustav čiste sobe i obrađuje prije ulaska u čistu sobu.
Količina zraka koja ulazi u čistu sobu strogo je kontrolirana, a količina ispušnog zraka također je strogo kontrolirana. Većina čistih soba je pod tlakom, što se postiže ulaskom u čistu sobu s većim dovodom zraka od zraka koji se ispuhuje iz čiste sobe. Viši tlakovi mogu uzrokovati curenje zraka ispod vrata ili kroz neizbježne sitne pukotine ili otvore u bilo kojoj čistoj sobi. Ključ dobrog dizajna čiste sobe je pravilno mjesto usisa (dovoda) i ispuha (ispušta) zraka.
Prilikom planiranja čiste sobe, prioritet treba biti smještaj rešetki za dovod i odvod (povrat). Rešetke za ulaz (strop) i povrat (na nižoj razini) trebaju biti smještene na suprotnim stranama čiste sobe. Ako je potrebno zaštititi operatera od proizvoda, protok zraka trebao bi biti usmjeren dalje od operatera. Američka FDA i EU imaju vrlo stroge smjernice i ograničenja za mikrobnu kontaminaciju, a mogu se koristiti i plenumi između uređaja za obradu zraka i jedinice filtera ventilatora te ljepljive prostirke. Za sterilne sobe koje zahtijevaju zrak klase A, protok zraka je od vrha prema dnu i jednosmjeran je ili laminaran, osiguravajući da zrak nije kontaminiran prije nego što dođe u kontakt s proizvodom.
4. Kontaminacija čiste sobe
Najveća prijetnja kontaminaciji čistih soba dolazi od samih korisnika. U medicinskoj i farmaceutskoj industriji, kontrola mikroorganizama je vrlo važna, posebno mikroorganizama koji se mogu izlučivati s kože i taložiti u protoku zraka. Proučavanje mikrobne flore čistih soba od velikog je značaja za mikrobiologe i osoblje za kontrolu kvalitete kako bi procijenili promjenjive trendove, posebno za probir sojeva otpornih na lijekove i istraživanje metoda čišćenja i dezinfekcije. Tipična flora čistih soba uglavnom je povezana s ljudskom kožom, a bit će prisutni i mikroorganizmi iz drugih izvora, poput okoliša i vode, ali u manjim količinama. Uobičajeni bakterijski rodovi uključuju Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium i Bacillus, a gljivični rodovi uključuju Aspergillus i Penicillium.
Postoje tri glavna aspekta za održavanje čistoće čiste sobe.
(1). Unutarnja površina čiste sobe i njezina unutarnja oprema
Načelo je da je odabir materijala važan, a svakodnevno čišćenje i dezinfekcija još važniji. Kako bi se udovoljilo GMP-u i postigle specifikacije čistoće, sve površine čiste sobe trebaju biti glatke i hermetički zatvorene te ne smiju proizvoditi vlastito zagađenje, odnosno bez prašine ili krhotina, otporne na koroziju, lako se čiste, inače će stvoriti mjesto za razmnožavanje mikroba, a površina treba biti čvrsta i izdržljiva te ne smije pucati, lomiti se ili udubljivati. Postoji niz materijala koje možete izabrati, uključujući skupe dagad obloge, staklo itd. Najbolji i najljepši izbor je staklo. Redovito čišćenje i dezinfekciju treba provoditi u skladu sa zahtjevima čistih soba na svim razinama. Učestalost može biti nakon svake operacije, više puta dnevno, svaki dan, svakih nekoliko dana, jednom tjedno itd. Preporučuje se čišćenje i dezinfekcija operacijskog stola nakon svake operacije, pod svaki dan, zid svaki tjedan, a prostor svaki mjesec prema razini čiste sobe i postavljenim standardima i specifikacijama, te se treba voditi evidencija.
(2). Kontrola zraka u čistoj sobi
Općenito, potrebno je odabrati prikladan dizajn čiste sobe, provoditi redovito održavanje i provoditi svakodnevno praćenje. Posebnu pozornost treba posvetiti praćenju plutajućih bakterija u farmaceutskim čistim sobama. Plutajuće bakterije u prostoru ekstrahiraju se pomoću uzorkivača plutajućih bakterija kako bi se izvukla određena količina zraka u prostoru. Protok zraka prolazi kroz kontaktnu posudu napunjenu specifičnim medijem za uzgoj. Kontaktna posuda će uhvatiti mikroorganizme, a zatim se posuda stavlja u inkubator kako bi se prebrojao broj kolonija i izračunao broj mikroorganizama u prostoru. Mikroorganizme u laminarnom sloju također je potrebno detektirati pomoću odgovarajućeg uzorkivača plutajućih bakterija u laminarnom sloju. Princip rada sličan je onome kod uzorkovanja u prostoru, osim što točka uzorkovanja mora biti postavljena u laminarnom sloju. Ako je u sterilnoj sobi potreban komprimirani zrak, potrebno je provesti i mikrobiološko testiranje komprimiranog zraka. Pomoću odgovarajućeg detektora komprimiranog zraka, tlak komprimiranog zraka mora se prilagoditi odgovarajućem rasponu kako bi se spriječilo uništavanje mikroorganizama i medija za uzgoj.
(3). Zahtjevi za osoblje u čistoj sobi
Osoblje koje radi u čistim sobama mora redovito prolaziti obuku iz teorije kontrole kontaminacije. Ulazi i izlazi iz čiste sobe kroz zračne komore, zračne tuševe i/ili svlačionice te mora nositi posebno dizajniranu odjeću za pokrivanje kože i prirodnih onečišćujućih tvari na tijelu. Ovisno o klasifikaciji ili funkciji čiste sobe, odjeća osoblja može zahtijevati samo jednostavnu zaštitu poput laboratorijskih kuta i kapuljača, ili može biti potpuno pokrivena i ne izlagati kožu. Odjeća za čiste sobe koristi se kako bi se spriječilo oslobađanje čestica i/ili mikroorganizama s tijela nositelja i kontaminacija okoliša.
Odjeća za čiste sobe sama po sebi ne smije ispuštati čestice ili vlakna kako bi se spriječila kontaminacija okoliša. Ova vrsta kontaminacije osoblja može smanjiti performanse proizvoda u industriji poluvodiča i farmaceutskoj industriji te može dovesti do unakrsne infekcije između medicinskog osoblja i pacijenata u zdravstvenoj industriji, na primjer. Zaštitna oprema za čiste sobe uključuje zaštitnu odjeću, čizme, cipele, pregače, pokrivala za bradu, okrugle šešire, maske, radnu odjeću/laboratorijske ogrtače, haljine, rukavice i navlake za prste, rukave te navlake za cipele i čizme. Vrsta odjeće za čiste sobe koja se koristi trebala bi odražavati kategoriju čiste sobe i proizvoda. Čiste sobe niske razine mogu zahtijevati posebne cipele s potpuno glatkim potplatima koji neće stajati na prašini ili prljavštini. Međutim, iz sigurnosnih razloga, potplati cipela ne smiju predstavljati opasnost od klizanja. Za ulazak u čistu sobu obično je potrebna odjeća za čiste sobe. Za čiste sobe klase 10.000 mogu se koristiti jednostavni laboratorijski ogrtači, pokrivala za glavu i navlake za cipele. Za čiste sobe klase 100 potrebne su zavoji za cijelo tijelo, zaštitna odjeća s patentnim zatvaračem, zaštitne naočale, maske, rukavice i navlake za čizme. Osim toga, broj ljudi u čistoj sobi treba biti kontroliran, s prosjekom od 4 do 6 m2/osobi, a rad treba biti blag, izbjegavajući velike i brze pokrete.
5. Uobičajene metode dezinfekcije za čiste sobe
(1). UV dezinfekcija
(2). Dezinfekcija ozonom
(3). Dezinficijensi za sterilizaciju plinom uključuju formaldehid, epoksietan, peroksioctenu kiselinu, karbolnu kiselinu i smjese mliječne kiseline itd.
(4) Dezinficijensi
Uobičajena dezinficijensa uključuju izopropilni alkohol (75%), etanol (75%), glutaraldehid, klorheksidin itd. Tradicionalna metoda dezinfekcije sterilnih prostorija u kineskim farmaceutskim tvornicama je fumigacija formaldehidom. Strane farmaceutske tvornice vjeruju da formaldehid ima određenu štetu za ljudski organizam. Sada općenito koriste prskanje glutaraldehidom. Dezinficijens koji se koristi u sterilnim prostorijama mora se sterilizirati i filtrirati kroz membranski filter od 0,22 μm u biološki sigurnosnom ormaru.
6. Klasifikacija čistih soba
Čiste sobe klasificira se prema broju i veličini čestica dopuštenih po volumenu zraka. Veliki brojevi poput "Klasa 100" ili "Klasa 1000" odnose se na FED-STD-209E, koji označava broj čestica veličine 0,5 μm ili većih dopuštenih po kubnom metru zraka. Standard također dopušta interpolaciju; na primjer, SNOLAB se održava za čiste sobe klase 2000. Diskretni brojači čestica zraka s raspršivanjem svjetlosti koriste se za određivanje koncentracije čestica u zraku jednakih ili većih od određene veličine na određenom mjestu uzorkovanja.
Decimalna vrijednost odnosi se na standard ISO 14644-1, koji specificira decimalni logaritam broja čestica veličine 0,1 μm ili većih dopuštenih po kubnom metru zraka. Tako, na primjer, čista soba ISO klase 5 ima maksimalno 105 čestica/m3. I FS 209E i ISO 14644-1 pretpostavljaju da postoji logaritamski odnos između veličine čestica i koncentracije čestica. Stoga, nulta koncentracija čestica ne postoji. Neke klase ne zahtijevaju ispitivanje za određene veličine čestica jer je koncentracija preniska ili previsoka da bi bila praktična, ali takve slijepe uzorke ne treba smatrati nulom. Budući da je 1 m3 približno 35 kubičnih stopa, dva standarda su otprilike ekvivalentna pri mjerenju čestica veličine 0,5 μm. Običan unutarnji zrak je približno klase 1.000.000 ili ISO 9.
ISO 14644-1 i ISO 14698 su nevladine norme koje je razvila Međunarodna organizacija za normizaciju (ISO). Prva se odnosi na čiste sobe općenito; druga na čiste sobe gdje biokontaminacija može biti problem.
Trenutne regulatorne agencije uključuju: ISO, USP 800, američki savezni standard 209E (prethodni standard, još uvijek u upotrebi). Zakon o kvaliteti i sigurnosti lijekova (DQSA) osnovan je u studenom 2013. kako bi se riješili smrtni slučajevi i ozbiljni štetni događaji uzrokovani miješanjem lijekova. Savezni zakon o hrani, lijekovima i kozmetici (FD&C Act) utvrđuje specifične smjernice i politike za ljudske formulacije. 503A nadzire ovlašteno osoblje (ljekarnici/liječnici) od strane državnih ili saveznih ovlaštenih agencija. 503B odnosi se na outsourcing ustanova i zahtijeva izravan nadzor licenciranog ljekarnika te ne mora biti licencirana ljekarna. Ustanove dobivaju licence putem Uprave za hranu i lijekove (FDA).
Smjernice EU GMP-a strože su od drugih smjernica i zahtijevaju čistu sobu za postizanje broja čestica tijekom rada (tijekom proizvodnje) i u mirovanju (kada se ne odvija proizvodnja, ali je klima-uređaj u prostoriji uključen).
8. Pitanja početnika u laboratoriju
(1). Kako ulazite i izlazite iz čiste sobe? Ljudi i roba ulaze i izlaze kroz različite ulaze i izlaze. Ljudi ulaze i izlaze kroz zračne komore (neke imaju zračne tuševe) ili bez zračnih komora i nose zaštitnu opremu poput kapuljača, maski, rukavica, čizama i zaštitne odjeće. To se radi kako bi se smanjile i blokirale čestice koje unose ljudi koji ulaze u čistu sobu. Roba ulazi i izlazi iz čiste sobe kroz teretni kanal.
(2). Postoji li nešto posebno u dizajnu čistih soba? Izbor građevinskih materijala za čiste sobe ne bi trebao stvarati čestice, stoga se preferira epoksidni ili poliuretanski podni premaz. Koriste se polirani nehrđajući čelik ili praškasto premazani sendvič pregradni paneli i stropni paneli od mekog čelika. Pravokutni kutovi se izbjegavaju zakrivljenim površinama. Sve spojeve od kuta do poda i od kuta do stropa potrebno je zabrtviti epoksidnim brtvilom kako bi se izbjeglo taloženje ili stvaranje čestica na spojevima. Oprema u čistim sobama dizajnirana je za stvaranje minimalne kontaminacije zraka. Koristite samo posebno izrađene krpe i kante. Namještaj za čiste sobe također bi trebao biti dizajniran za stvaranje minimalnih čestica i jednostavan za čišćenje.
(3). Kako odabrati pravo dezinficijens? Prvo, treba provesti analizu okoliša kako bi se potvrdila vrsta kontaminiranih mikroorganizama praćenjem okoliša. Sljedeći korak je utvrditi koji dezinficijens može ubiti poznati broj mikroorganizama. Prije provođenja testa letalnosti vremena kontakta (metoda razrjeđivanja u epruveti ili metoda površinskog materijala) ili AOAC testa, potrebno je procijeniti i potvrditi da su postojeća dezinficijensa prikladna. Za ubijanje mikroorganizama u čistoj sobi općenito postoje dvije vrste mehanizama rotacije dezinficijensa: ① Rotacija jednog dezinficijensa i jednog sporicida, ② Rotacija dva dezinficijensa i jednog sporicida. Nakon što se odredi sustav dezinfekcije, može se provesti test baktericidne učinkovitosti kako bi se osigurala osnova za odabir dezinficijensa. Nakon završetka testa baktericidne učinkovitosti, potrebno je provesti terensko istraživanje. Ovo je važno sredstvo za dokazivanje jesu li standardni operativni postupci čišćenja i dezinfekcije te test baktericidne učinkovitosti dezinficijensa učinkoviti. S vremenom se mogu pojaviti prethodno neotkriveni mikroorganizmi, a mogu se promijeniti i proizvodni procesi, osoblje itd., stoga je potrebno redovito pregledavati standardne operativne postupke čišćenja i dezinfekcije kako bi se potvrdilo jesu li još uvijek primjenjivi u trenutnom okruženju.
(4). Čisti ili prljavi hodnici? Praškovi poput tableta ili kapsula su čisti hodnici, dok su sterilni lijekovi, tekući lijekovi itd. prljavi hodnici. Općenito, farmaceutski proizvodi s niskim udjelom vlage poput tableta ili kapsula su suhi i prašnjavi, pa postoji veća mogućnost značajnog rizika od unakrsne kontaminacije. Ako je razlika tlaka između čistog područja i hodnika pozitivna, prah će izaći iz prostorije u hodnik, a zatim će najvjerojatnije biti prenesen u sljedeću čistu prostoriju. Srećom, većina suhih pripravaka ne podržava lako rast mikroba, pa se tablete i prašci općenito proizvode u čistim hodnicima jer mikroorganizmi koji plutaju u hodniku ne mogu pronaći okruženje u kojem mogu napredovati. To znači da prostorija ima negativan tlak prema hodniku. Za sterilne (obrađene), aseptične ili farmaceutske proizvode s niskim biološkim opterećenjem i tekuće farmaceutske proizvode, mikroorganizmi obično pronalaze potporne kulture u kojima mogu napredovati, ili u slučaju sterilno obrađenih proizvoda, jedan mikroorganizam može biti katastrofalan. Stoga su ovi objekti često projektirani s prljavim hodnicima jer je namjera spriječiti ulazak potencijalnih mikroorganizama u čistu prostoriju.
Vrijeme objave: 20. veljače 2025.